HIV i AIDS

AIDS (“acquired immunodeficiency sindrome “) ili SIDA (sindrom stečene imunodeficijencije) predstavlja terminalnu fazu hronične infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV).

– Advertisement –

Etiologija

HIV pripada familiji retrovirusa i potfamiliji lentiviridae.

Osnovna odlika retrovirusa je konverzija virusne RNK u DNK mehanizmom reverzne transkripcije. Enzim reverzna transkriptaza koristi RNK kao model i tako katalizuje sintezu DNK kopije virusne RNK.

Infektivna virusna čestica HIV-a sastoji se od dva lanca RNK unutar proteinskog jezgra oko koga je lipidni omotač (poreklom od inficirane ćelije), ali sadrži i proteine virusa. (slika 1)

Virusna RNK kodira strukturne proteine, enzime, kao i proteine koji regulišu transkripciju virusnih gena i životni ciklus virusa.

Građa HIV virusa, proteini HIVa gp120 i gp24, kapsid, proteaza, lipidni omotac.
Slika 1. Građa HIV-a

Životni ciklus HIV-a čine sledeće faze: infekcija ćelije, stvaranje virusne DNK i njena integracija u genom domaćina, ekspresija virusnih gena i stvaranje virusnih čestica.

HIV inficira ćelije tako što se glavni glikoprotein njegovog omotača gp120 vezuje sa CD4 i specifične hemokinske receptore (CXCR4 na T-ćelijama i CCR5 na makrofagima). Iako HIV uglavnom inficira CD4+ T-limfocite, zaraženi mogu biti i makrofagi i dendritske ćelije. Kada se veže za ćelijske receptore membrana virusne čestice se spaja sa membranom ćelije domaćina i tako virus ulazi u citoplazmu. (slika 3)

Građa HIV virusa, proteini HIVa gp120 i gp24, kapsid, proteaza, lipidni omotac,vezivanje HIV-a za ćelije
Slika 2. Vezivanje HIV-a za ćelije
Građa HIV virusa, proteini HIVa gp120 i gp24, kapsid, proteaza, lipidni omotac,vezivanje HIV-a za ćelije, fuzija membrana
Slika 3. Fuzija membrana

U citoplazmi virusna proteaza vrši dekapsidaciju i oslobađa se virusna RNK. (slika 4)

Enzim virusna reverzna transkriptaza sintetiše DNK po matrici virusne RNK i potom integraza vrši integraciju virusne RNK u DNK ćelije domaćina, koja na taj način može da funkcioniše kao drugi ćelijski geni. Integrisana virusna DNK naziva se provirus. (slika 5)

Građa HIV virusa, proteini HIVa gp120 i gp24, kapsid, proteaza, lipidni omotac,vezivanje HIV-a za ćelije, fuzija membrana, RNK, virusna RNK, dekapsidacija
Slika 4. Oslobađanje virusne RNK
Građa HIV virusa, proteini HIVa gp120 i gp24, kapsid, proteaza, lipidni omotac,vezivanje HIV-a za ćelije, fuzija membrana, RNK, virusna RNK, dekapsidacija, reverzna transkripcija, transkripcija
Slika 5. Reverzna transkripcija
Građa HIV virusa, proteini HIVa gp120 i gp24, kapsid, proteaza, lipidni omotac,vezivanje HIV-a za ćelije, fuzija membrana, RNK, virusna RNK, dekapsidacija, reverzna transkripcija, transkripcija, integracija virusa
Slika 6. Integracija virusne DNK

Ako se aktiviraju inficirane T-ćelije, makrofagi ili dendritske ćelije nekim spoljašnjim stimulusom (npr. infekcija nekim drugim mikroorganizmom) ćelija odgovara transkripcijom većeg broja sopstvenih gena, a često i produkcijom citokina. (slika 7) Ovo dovodi do aktivacije provirusa, što indukuje stvaranje virusnih RNK, a potom i proteina. (slika 8) Tako se formira jezgro virusa, koje migrira do ćelijske membrane, dobija lipidni omotač i na kraju izlazi kao infektivna virusna čestica koja je sposobna da inficira drugu ćeliju. (slike 9 i 10)

Treba naglastiti da integrisani HIV provirus može da ostane lantentan u inficiranoj ćeliji duži vremenski period (meseci, godine), odnosno da je skriven kako od imunskog sistema pacijenta, tako i od antivirusne terapije.

Građa HIV virusa, proteini HIVa gp120 i gp24, kapsid, proteaza, lipidni omotac,vezivanje HIV-a za ćelije, fuzija membrana, RNK, virusna RNK, dekapsidacija, reverzna transkripcija, transkripcija, integracija virusa, translacija
Slika 7. Aktivacija provirusa
Građa HIV virusa, proteini HIVa gp120 i gp24, kapsid, proteaza, lipidni omotac,vezivanje HIV-a za ćelije, fuzija membrana, RNK, virusna RNK, dekapsidacija, reverzna transkripcija, transkripcija, integracija virusa, translacija
Slika 8. Translacija
Građa HIV virusa, proteini HIVa gp120 i gp24, kapsid, proteaza, lipidni omotac,vezivanje HIV-a za ćelije, fuzija membrana, RNK, virusna RNK, dekapsidacija, reverzna transkripcija, transkripcija, integracija virusa, translacija
Slika 9. Sklapanje komponenti viriona (virusne čestice)
Građa HIV virusa, proteini HIVa gp120 i gp24, kapsid, proteaza, lipidni omotac,vezivanje HIV-a za ćelije, fuzija membrana, RNK, virusna RNK, dekapsidacija, reverzna transkripcija, transkripcija, integracija virusa, translacija. oslobađanje virusnih čestica
Slika 10. Oslobađanje virusnih čestica

U toku infekcije (in vivo) najveći broj cirkulišućih T-limfocita je nestimulisan tako da kada se inficiraju HIV-om dolazi do integracije provirusne DNK, dok se manji broj ćelija aktivira određenim antigenom i to dovodi do produktivne infekcije; ako ove ćelije prežive vratiće se u neaktivirano stanje, a provirus prelazi u latentu fazu.

Stepen virusne replikacije zavisi od aktivnosti limfocita koji su latentno inficirani. U inficiranom organizmu mnogi infektivni i neinfektivni konfaktori utiču na stepen virusne replikacije i posledično dovode do destrukcije CD4+ limfocita. Do brže propagacije HIV infekcije dovode koinfekcije parazitima i hronične infekcije (TBC, virusi hepatitisa B i C…).  

U in vivo uslovima nakon aktivacije latentno inficirane ćelije dolazi do produktivne infekcije, koja započinje transkripcijom novih virusnih RNK od provirusne DNK i translacijom proteina virusa. RNK virusa i proteini formiraju nezrelu virusnu partikulu koja sazreva tokom procesa pupljenja kroz ćelijsku membranu i na taj način nastaje zrela virusna partikula.

– Advertisement –

Epidemiologija:

Prvi slučajevi AIDS-a opisani su 1981.godine. Procenjuje se da u svetu ima više od 34 miliona ljudi inficiranih HIV-om, oko 70% je u Africi i 20% u Aziji. Infekcija se i dalje širi, posebno u delovima sveta gde retrovirusna terapija nije dostupna. (slika 11)

HIV, ljudi oboleli od HIV-a širom sveta, ljudi sa sidom, ljudi sa sidom širom sveta
Slika 11. Ljudi sa HIV/AIDS širom sveta; Wikimedia, Roke, CC BY-SA 3.0

Postoje dva tipa HIV-a: HIV1 i HIV2.

Epidemija je nastala u Africi i usled socijalno-demografskih promena se HIV-1 proširio na sve kontinente, za razliku od HIV-2, koji je uglavnom prisutan u zapadnoj Africi. HIV-2 je genetski sličan majmunskom virusu imunodeficijencije, manje je virulentan i infekcija sporije progredira u AIDS.

HIV-1 i HIV-2 uzrokuju hroničnu infekciju sa progresivnim oštećenjem imunskog sistema.

Među zemljama sa visokim prihodima, najteže pogođena zemlja su i dalje Sjedinjene Države, gde i dalje postoje velike nejednakosti prema rasi/etničkoj pripadnosti; stopa među crncima/afroamerikancima je 2 puta veća među Hispanoamerikancima i 8 puta većameđu belcima. Takođe su povezani sa višim stopama i faktori koji ukazuju na socijalnu uskraćenost i siromaštvo. Među novim HIV infekcijama, 70% je rezultat seksualnog odnosa između muškaraca. Razlog za zabrinutost je potencijalno preklapanje između epidemije HIV/AIDS-a i opioida kroz povećano ubrizgavanje droga i deljenje igala, što je rezultiralo eksplozivnim izbijanjem HIV-a.

narkomanija, zavisnost, HIV, AIDS, igla, špric. tetovaža, crni nokti
Slika 12. Intravenska primena heroina, wikimedia commons, CC0 (PD)

Prenošenje:

HIV se može preneti seksualnim odnosom, putem krvi i vertikalno (sa majke na potomstvo).

Seksualni način prenošenja:

HIV epidemija je prvo pogodila promiskuitetne homoseksualce. Rizik je veći kod žena zbog veće površine vaginalne sluznice koja je u kontaktu sa semenom tečnošću u odnosu na malu površinu sluznice uretre kod muškaraca; slično je i kod analnog seksualnog odnosa.

Vertikalno prenošenje:

Do prenošenja infekcije sa majke na dete može doći intrauterino, tokom porođaja i dojenja. Rizik je direktno proporcionalan težini imunodeficijencije, tj. stepenu viremije kod majke.

dojenje, dojka, majčinstvo, prenos HIV-a vertikalno
Slika 14. HIV se prenosi i dojenjem;
wikimedia commons, CC0

Azidotimidin (AZT) tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće, tokom porođaja i potom kod novorođenčeta smajuje rizik od prenošenja za 67 %. Rizik dodatno smanjuje porođaj carskim rezom i veštačka ishrana novorođenčeta. Do infekcije ploda najčešće dolazi u periodu pred porođaj i tokom samog porođaja.

Kombinovana antiretrovirusna terapija je efikasna u prevenciji vertikalne transmisije. HAART primenjen tokom trudnoće smanjuje rizik od prenošenja infekcije na niže od 2%.

Prenošenje putem krvi:

Dobrovoljni davaoci krvi se proveravaju na prisustvo HIV antitela i to je u potpunosti eliminisalo rizik od prenošenja infekcije putem kontaminirane krvi i krvnih preparata.

Testiranje na HIV, virus humane imunodeficijencije, krv, prenos putem krvi, medicinski radnici
Slika 15. Hiv testing by Nick Youngson, Pix4fre, CC BY-SA 3.0

Korišćenje nesterilnih instrumenata kontaminiranih krvlju je bio uzrok nozokomijalnih epidemija u Rusiji i Rumuniji. Sa druge strane, korišćenje nesterilnih instrumenata se nije pokazalo visokorizičnim u Africi jer su deca između 10. i 15. godine bila pošteđenja infekcije; ovo navodi i na druge potencijalne načine prenošenja virusa, koji su povezani sa niskom higijenom i prenošenjem preko hematofagnih insekata.

Profesionalni rizik zdravstvenih radnika od parenteralnog prenošenja HIV infekcije nakon uboda oštrim instrumentom iznosi oko 0,3 %

Virus inficira CD4+ T-ćelije, dendritske ćelije i makrofage na mestima ulaska kroz epitel, u perifernim limfnim organima kao što su limfni čvorovi i u krvi.  

Patogeneza:

Do pojave AIDS-a dolazi posle više godina od prodora HIV-a. Različita dužina inkubacije (par meseci do 15 i više godina) je posledica individualnih razlika u imunskom odgovoru na HIV, kao i samih citopatogenih karakteristika virusa. AIDS nastaje kao posledica aktivacije latentnog HIV-a i uništavanja ćelija imunskog sistema.

HIV ima tropizam za CD4+ ćelije i infekcija dovodi do eliminacije klonova CD4+ T-limfoita, i to prvenstveno memorijskih. Zbog ovoga se oštećuje ćelijski imunitet i slabi odgovor na HIV, kao i na druge endogene infekcije.

Zbog poremećene hematopoeze i diferencijacije limfocita u timusu produkcija naivnih limfocita je smanjena,pa imunski sistem ne može da odgovori na infektivne agense sa kojima se prvi put susreće. Iz ovog razloga su uzročnici infekcija koje nastaju u kontekstu imunske disfunkcije nazvani oportunističkim patogenima (paraziti Pneumocystic jirovecii, Toxoplasma gondii, Cryptosporidium, gljivice Candida spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp, bakterije Salmonella spp., Mycobacterium tuberculosis, DNK virusi uglavnom iz familije herpes virusa). Sve ove uzročnike karakteriše duga latencija u inficiranom organizmu i do njihove reaktivacije dolazi u slučaju oslabljenog ćelijskog imuniteta. Osim toga, kod ovih pacijenata se može javiti mnogo teža klinička forma bolesti, dolazi do oštećenog humoralnog imuniteta, pa postoji i povećana sklonost ka infekcijama koje uzrokuju neke inkapsulirane bakterije (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus inflenzae).

AIDS karakterišu i oportunistički tumori (Kapošijev sarkom, Non- Hodgin limfom). U oportunističke pojave spadaju i cervikalna intraepitelna neoplazija i cervikalni Ca kod žena, koji su povezani sa papiloma virusima.

Tropizam za HIV:

Receptor za HIV je CD4 antigen. Za nastanak imunodeficijencije presudnu ulogu ima infekcija CD4+ T-limfocita i ćelija monocitno-makrofagne linije. Za ulazak virusa u ćeliju neophodni su koreceptori.

Varijabilnost HIV-a:

Tokom aspimptomatske (klinički latentne) HIV infekcije odvija se perzistentna i aktivna replikacija virusa u sekundarnim limfoidnim organima. Kako se HIV intenzivno umnožava, tako i nastaju greške tokom reverzne transkripcije. Ovo objašnjava visok mutageni potencijal virusa. Kod jedne individue virus postoji u obliku više virusa koji su generacijski blisko srodni, a genetski različiti genotipovi (kvazispecijesi, kvazisojevi).

Imunski odgovor na HIV:

HIV najčešće prodire u organizam parenteralno ili preko genitalne sluznice. Prvo su inficirane dendritske ćelije koje transportuju virus do limfnih nodusa,  u kojima se odvija aktivacija i infekcija CD4+ limfocita.

 U akutnoj fazi infekcije odvija se intenzivna i nekontrolisana replikacija virusa u CD4+ ćelijama limfnih nodusa, što je praćeno masivnom viremijom. Virusna replikacija stimuliše HIV-specifične citotoksične limfocite i oni eliminišu inficirane limfocite i mogu da zaustave virusnu replikaciju hemokinima; nakon toga sledi pad viremije. Ovo se poklapa sa serokonverzijom (pojavom anti-HIV antitela). Nivo na kome se održava viremija posle akutne faze veoma varira i od toga zavisi brzina progresije u AIDS (dobar pokazatelj je do više hiljada).

Hroničnu infekciju odlikuje intenzivna replikacija virusa koji stalno mutira i time dovodi do konstantne aktivacije novih klonova HIV-specifičnih CD4+ i CD8+ limfocita. Hiperaktivacija dovodi do iscrpljivanja imunskog odgovora.

*Retke osobe sa mutacijama CCR5 gena koje onemogućavaju ulazak HIV u makrofage ostaju kliničke zdrave godinama posle HIV infekcije; to ukazuje na značaj infekcije makrofaga u progresiji bolesti.

Kliničke manifestacije:

Akutna HIV infekcija (akutna retrovirusna bolest) je simptomatska serokonverzija. Serokonverzija se uglavnom javlja tokom prvih par nedelja od prodora virusa i većina pacijenata ima nespecifične simptome i znake akutne  infektivne bolesti.

Plućne manifestacije:

Pnemocystis carinii (jirovecii) pneumonija

Predstavlja najčešću plućnu infekciju kod obolelih od AIDS-a. Klinički se manifestuje povišenom temperaturom, suvim kašljem i dispnejom pri naporu, a sa progresijom bolesti dispneja se javlja i u mirovanju. Ako se bolest ne prepozna i ne leči razvija se respiratorni distres.

Mycobacterium tubeculosis

Infekcija ovom mikobakterijom kod inficiranih HIV-om dovodi do plućnih i/ili ekstrapulmonalnih manifestacija rano u toku bolesti. Širenju ove bakterije doprinose nizak socijalno-ekonomski status, način života, loša ishrana i higijena, a najznačaniji faktor koji utiče da latentna infekcija progredira u klinički manifestnu bolest je kompetentnost ćelijskog imuskog odgovora.

Danas se HIV infekcija smatra najpotentnijim induktorom reaktivacije latentne tuberkuloze. Posebno je učestala kod intravenskih uživaoca droge.

Klinička forma tubekuloze zavisi od stepena imunodeficijencije. U ranijim stadijumima bolest ima sliku “klasične” postprimarne tuberkuloze. Kasnije, kako imunodeficijencija napreduje, tako i kliničke odlike postaju “atipične” (ovo može dovesti do poteškoća u postavljanju dijagnoze).

Citomegalovirus (CMV)

Ovaj virus obično koegzistira sa nekim drugim patogenim mikroorganizmom.

Dijagnoza pneumonije može se postaviti samo onda kada postoje histološki znaci ove infekcije, uz odsustvo drugih uzročnika, i kada bolest ima kliničke odlike intersticijalne pneumonije koja regredira posle primene anti-CMV terapije.

Pneumonije mogu izazvati i drugi uzročnici (Cryptococcus neoformans), razne bakterije (uglavnom su “tipične” pneumonije); moguća je i limfocitna intersticijumska pneumonija, kao posledica koegzistencije EBV-a i HIV-a u plućnom tkivu.

Kapošijev sarkom pluća

Javljaju se istovremeno lezije na koži i  sluznicama. Bronhijalne lezije mogu dovesti do opstrukcije i sekundarne bakterijske infekcije.

Svaku epizodu plućnog oboljenja kod pacijenata sa AIDS-om potrebno je dijagnostički definitivno razjasniti. Iako se P. jirovecii pneumonija najčešća, sličnu kliničku sliku mogu dati i druge infekcije. Osim toga, moguće su i dualne infekcije, pa se empirijska terapija ne savetuje.

Optimalna metoda za postavljanje dijagnoze P. jirovecii pneumonije, kao i drugih plućnih komplikacija, jeste transbronhijalna biopsija pluća i/ili bronhoalveolarna lavaža tokom bronhoskopije.

Gastrointestinalne manifestacije

Svi segmenti git-a mogu biti zahvaćeni infekcijama, tumorima ili se bolest javlja kao posledica dejstva samog HIV-a.

Orofaringealne lezije

Prve kliničke pokazatelje imunodeficijencije obično predstavljaju orofaringealna kandidijaza i “hairy” leukoplakija.

Orofaringealna kandidijaza se manifestuje beličastim pseudomembranama.

“Hairy” leukoplakija je povezana sa Epstein- Barr virusom i klinički se manifestuje kao beličasti vertikalni nabori na bočnim stranama jezika. Ove promene se ne mogu skinuti špatulom.

Ezofagitis

Manifestuje se retrosternalnim bolom, disfagijom i odinofagijom. Najčešća je kandidijaza jednjaka, ali uzročnici mogu biti i CMV i HSV.
Dijagnoza se postavlja ezofagoskopijom i biopsijom.

Dijareja

Praćena je abdominalnim kolikama, gubitkom u težini i znacima malapsorpcije.

Citomegalovirusni kolitis

Javljaju se intenzivni bolovi u trbuhu, distenzija, povišena temperatura, krvavosluzave stolice i bolna osetljivost u levom ilijačnom predelu.

Salmoneloza

Postoji bakterijemija, a dijareja ne mora biti prisutna. Može biti uzrok nejasne febrilnosti kod ovih pacijenata.

Atipične mikobakterije

U terminalnom stadijumu AIDS-a ove bakterije mogu dovesti do infekcije git-a sa karakterističnim odsustvom granuloma u histološkom nalazu.

Osim toga, sam HIV može oštetiti enterocite (HIV enteropaatija, „slim disease“). Postoji dijareja, malapsorpcija, gubitak u težini, kahesija, a u histološkom nalazu postoje znaci parcijalne atrofije vilusa. Dijagnoza se postavlja na osnovu toka bolesti i kada su svi drugi uzročnici isključeni kao etiološki faktori.

Slim disease, HIV enteropatija, oboleli od HIV-a, atrofija vilusa, HIV, AIDS
Slika 16. Philippe Kestelyn, “Slim disease” CC BY-NC 2.0

Kapošijev sarkom

Na ovu bolest ukazuju karakteristični modroljubičasti plakovi na sluznici usne duplje (obično na nepcu ili gingivama).  Ako promene ne smetaju pri jelu najbolje je da se ni ne leče. Hemioterapija je indikovana u slučaju afekcije donjih partija git-a, kada se mogu javiti i znaci okluzija i krvarenja. Kombinovanjem antiretrovirusne terapije dolazi do regresije Kapošijevog sarkoma.

Kapošijev sarkom, HIV, AIDS
Slika 17. Kapošijev sarkom, wikimedia commons, PD

Limfom

Najčešće se javlja B-ćelijski limfom

Neurološke manifestacije

Mogu se javiti cerebralna toksoplazmoza, progresivna multifokalna leukoencefalopatija, limfom, tuberkulom, „AIDS dementia complex“, meningitis i meningoencefalitis. Takođe su česte i senzomotorna polineuropatija, mononeuritis multiplex, polineuropatija Guillain-Barre.

Cerebralna toksoplazmoza

Postoje fokalni znaci, ataksija, poremećaj stanja svesti. Na CT-nalazu se uočavaju multiple lezije sa prstenastim izgledom. Danas preovlađuje mišljenje da se primeni empirijska antitoksoplazmozna terapija. Ako do regresije dođe nakon 2 nedelje smatra se da je to indirektni dokaz da je u pitanju cerebralna tokosplazmoza.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Uzrokuje je JC papiloma virus; postoje multifokalna oštećenja bele mase, bez propratnih znakova edema mozga

Promene u neurološkom statusu su difuzne, a mogu progredirati sve do kvadriplegije i kome.

Citomegalovirusni retinitis

Pregledom očnog dna uočavaju se beličaste lezije horoideje, nepravilnog oblika koje su praćene hemoragijom. Do poremećaja vida dolazi samo kada su zahvaćeni makula ili optički disk. Ako se ne leči završava slepilom.

„AIDS dementia complex“ (ADC)

HIV dovodi do encefalopatije, koja može biti subakutnog ili hroničnog toka. Karakterišu je trijas kongitivnih i motornih poremećaja, uz poremećaj ponašanja. Sami pacijenti primećuju da su zaboravni, a tokom više meseci dolazi do razvoja teške supkortikalne demencije, sa znacima poremećaja ličnosti i piramidalnim i/ili cerebralnim ispadima. U uznapredovalom stadijumu zapaža se difuzna cerebralna atrofija.

Dermatološke manifestacije

Kožne lezije su vrlo česte komplikacije HIV infekcije; neke bolesti nisu  karakteristične samo za osobe inficirane HIV-om, ali u toku imunodeficijencije koju ovaj virus izaziva one imaju mnogo teži tok, kao i atipične kliničke manifestacije.

Bacilarna angiomatoza se sreće samo kod imunokompromitovanih pacijenata, a posebno kod obolelih od AIDS-a.

Dijagnoza HIV infekcije:

Zlatni standard za dijagnozu HIV infekcije kod adolescenata i odraslih je detekcija HIV specifičnih antitela. Koristi se ELISA, a neophodna je potvrda Western blot tehnikom.

Terapija HIV infekcije i AIDS-a:

Uključuje terapiju i profilaksu oportunističkih infekcija, tumora , kao i antiretrovirusnu terapiju.

Lečenje oportunističkih infekcija

Vrši se terapija akutne infekcije, ali budući da većina oportunističkih infekcija ima tendenciju ka recidivima potrebna je hronična supresivna terapija i/ili sekundarna profilaksa. Primarna profilaksa podrazumeva primenu lekova u cilju sprečavanja reaktivacije latentne infekcije kod pacijenata koji do tada nisu imali znake aktivnosti te infekcije. Smatra se da je kod svih pacijenata sa apsolutnim brojem CD4+ limfocita manjim od 200/mm3 potrebno započeti primarnu profilaksu P. jirovecii pneumonije, budući da je to najčešća komplikacija.

Antiretrovirusna terapija

Smisao ove terapije je da se različitim lekovima deluje na više „ranjivih“ mesta  u životnom ciklusu virusa. Reverzna transkripcija je faza u kojoj se može delovati u cilju inhibicije replikacije virusa.

Do danas je registrovano 6 antiretrovirusnih lekova koji spadaju u grupu nukleozidnih inhibitora RT (NIRT).  Ovi lekovi su po svojoj strukturi dideoksinukleozidi (ddn). Ovde spadaju analozi timidina, azidotimidin (AZT, zidovudin), d4T (stavudin), 3TC (lamivudin). Ovi lekovi se inkorporiraju u rastući DNK lanac, u kompeticiji sa prirodnim dN i tako dovode do prekidanja dalje polimerizacije.

Druga grupa inhibitora RT su nenukleozidni inhibitori (NNIRT). Tu spadaju nevirapin, efavirenz, etravirin. Direktno i nekompetitivno se vezuju za hidrofobni „džep“ odmah do katalitičkog mesta na RT i to dovodi do usporavanja katalitičke funkcije ovog enzima u polimerizaciji.

Analozi nukleozida inhibiraju i funkciju ćelijskih DNK polimeraza, pa tako dovode do pankreatitisa, polineuropatije itd. Najteža komplikacija lečenja ovom klasom lekova je laktična acidoza.

HIV može razviti rezistentnost na antiretrovirusne lekove. Već je rečeno da ima veliku mutagenu sposobnost, pa se mogu javiti mutacije na mestima u okviru gena za RT i PI, tako da „selektivni pritisak“ pojedinih lekova ili njihova kombinacija omogućava selekciju, a potom i predominaciju rezistentnih kvazisojeva. Akumulacija mutacija može dovesti i do unakrsne rezistencije na većinu lekova iz iste klase.

Budući da je HIV proteaza virus-specifični enzim pogodna je kao meta za terapijsko delovanje. U ovu grupu lekova spadaju indinavir, nelfinavir, ritonavir, lopinavir itd.

U novije vreme pojavile su se i nove klase lekova, inhibitor fuzije virusa i ćelijske membrane (enfuvirtid), inhibitori adherencije virusa (marovirok), inhibitori virusne integraze.

Iako postoje ograničenja ove terapije, nesumnjivo je da HAART produžava život ovih pacijenata.

Razvoj efektivne vakcine najverovatnije će biti glavna komponenta strategije za kontrolu HIV infekcije, iako je sam napredak obeshrabrujući. Jedini izveštaj o zaštitnoj efikasnosti, objavljen 2009. godine, bila je studija RV-144 na Tajlandu, koja je istraživala upotrebu rekombinantne vektorske vakcine protiv kanarinskih boginja (ALVAC-HIV) koja se daje u 4 mesečne injekcije praćene rekombinantnim glikoproteinom 120. Druge studije efikasnosti vakcina zasnovanih na takozvanim mozaičnim imunogenima iz različitih podtipova HIV-a su u toku.

Matematičko modeliranje i ekološke studije sugerišu da bi znatno povećana isporuka ART-a mogla da smanji prenos HIV-a na nivou zajednice.

Iako testiranje i lečenje nisu smanjili incidencu HIV-a u meri za koju se očekivalo, akumulirani dokazi podržavaju ideju o ranoj, univerzalnoj ART za produženje života HIV pozitivnih osoba, kao i za smanjenje prevalencije nesuprimirane viremije, pokretača prenošenja HIV-a. Velike opservacione studije pokazale su da osobe sa potisnutom viremijom ne prenose virus polnim putem, što je dovelo do slogana „U = U“ – neotkriven je jednako neprenosiv. Ovo iskustvo pruža mnogo ubedljiviji argument za aktivno pronalaženje slučajeva HIV-a putem povećanog testiranja na HIV i obaveštavanja partnera, kako bi se unapredilo zdravlje pojedinca i javnosti kroz rano lečenje.

Postojalo je veliko interesovanje za široku neutralizaciju antitela na HIV, koja neke zaražene osobe proizvode prirodnim putem i koja mogu zaštititi od širokog spektra sojeva. Dva međunarodna ispitivanja infuzija sa široko neutrališućim antitelom, VRC01, svakih 8 nedelja pokazala su relativnu zaštitu od osetljivih sojeva, ali nisu značajno smanjila ukupnu incidencu HIV-a.

Povećanje ART-a, povećano obrezivanje muškaraca i prevencija prenosa sa majke na dete doprineli su podsticanju napretka u najteže pogođenim regionima Afrike. Iskustvo u istočnoj i južnoj Africi je istaklo izazov pružanja adekvatnih usluga mladima i muškarcima. Stigma i diskriminacija ostaju barijere u mnogim delovima sveta, a nedostatak leka za HIV (prioritetna oblast istraživanja) i vakcine ostaju naučne prepreke.

Tokom protekle 4 decenije, primena modaliteta lečenja suočila se sa nekoliko izazova. Izazovi su povezani sa toksičnošću lekova, nedoslednim pridržavanjem složenih režima lečenja, rezistencijom na lekove, odlukama kada da se započne lečenje, zamorom od tableta i ograničenim pristupom lečenju od strane posebne populacije.

1981. i 1982. godine, kada su prvi pacijenti oboleli od AIDS-a viđeni u Sjedinjenim Državama, srednje vreme preživljavanja osobe sa AIDS-om bilo je 1-2 godine. Nasuprot tome, za osobu od 20 i nekoliko godina sa HIV infekcijom koja se danas leči kombinovanom antiretrovirusnom terapijom (ART), projektovani životni vek je ≈53 godine. Ovo veliko dostignuće je rezultat javno-privatnog partnerstva između akademske zajednice, industrije, vlade SAD, međunarodnih saradnika i pogođene zajednice. Prema nedavnim izveštajima Zajedničkog programa Ujedinjenih nacija za HIV/AIDS (UNAIDS) i u velikoj meri kao rezultat napora američkog predsednika za hitni plan za pomoć AIDS-u i Globalnog fonda za borbu protiv side, tuberkuloze i malarije, 19,5 miliona ljudi je koji sada primaju ART koji spašava život (što predstavlja 53% svih osoba koje žive sa HIV-om na globalnom nivou), a smrtni slučajevi uzrokovani AIDS-om su prepolovljeni od 2005. Povećanje broja osoba koje žive sa HIV-om koje primaju ART zahtevaće kontinuiranu optimizaciju režima lečenja i sprovođenje strategija za obezbeđivanje brze dijagnoze, pristupa ART-u, pridržavanja režima lekova i zadržavanja u nezi.

Još jedna vredna strategija prevencije HIV-a je profilaksa pre izlaganja (PrEP) -preexposure prophylaxis. Rezultati nekoliko ključnih kliničkih ispitivanja pokazali su da emtricitabin i tenofovir dizoproksil fumarat (Truvada; Gilead Sciences, Inc., Foster Citi, Kalifornija, SAD) uzimana kao jedna pilula dnevno je ≈95% efikasna u prevenciji zaraze HIV-om. Iako je PrEP veoma efikasan kao preventivna intervencija, trenutno se nedovoljno koristi u Sjedinjenim Državama i širom sveta; stoga, službenici javnog zdravlja širom sveta moraju da nastave da razvijaju, optimizuju i sprovode strategije prevencije HIV-a za osobe u riziku od HIV-a. Klinička ispitivanja u nekoliko zemalja procenjuju alternativne pristupe za ublažavanje izazova pridržavanja režima prevencije dnevnog oralnog doziranja; ovi pristupi uključuju antiretrovirusne lekove dugog dejstva, injekcione antiretrovirusne lekove kao što su kabotegravir i drugi agensi dugog dejstva, kao i pasivni prenos antitela.

– Advertisement –

Literatura:

  1. Božić M, Brmbolić B et al. 2013. Infektivne Bolesti. Beograd: CIBID.
  2. Abbas A, Lichtman A, Pillai S. 2014. Osnovna imunologija. Beograd:Data Status.
  3. De Cock KM, Jaffe HW, Curran JW. Reflections on 40 Years of AIDS. Emerg Infect Dis. 2021 Jun;27(6):1553-1560. doi: 10.3201/eid2706.210284. PMID: 34013858; PMCID: PMC8153860.
  4. Eisinger RW, Fauci AS. Ending the HIV/AIDS Pandemic1. Emerg Infect Dis. 2018 Mar;24(3):413-416. doi: 10.3201/eid2403.171797. PMID: 29460740; PMCID: PMC5823353.
Share:

Author: dr_sneža

Preporučujemo: